Las causas de la carencia incluyen disminución en la ingesta a través de fuentes dietarias, por ejemplo, la conversión al vegetarianismo estricto, sin la ingesta de suplementos. Si la dieta contiene alimentos de origen animal, y el organismo funciona correctamente es imposible que esto ocurra. Las afecciones gástricas, como atrofias por edad, cirugías restrictivas o defectos genéticos, debido a la falla en la producción de factor intrínseco necesario para la absorción de cobalamina. En cuanto a las alteraciones intestinales pueden citarse las deficiencias de enzimas pancreáticas que no permitan la liberación de la cobalamina, los síndromes de mala absorción o las resecciones de Ileon (porción terminal del intestino delgado) donde se absorbe dicha vitamina.

Algunos fármacos y el alcohol intervienen también en la absorción, provocando carencias en casos extremos.

Investigaciones afirmaron que la carencia de vitamina B12 provocaba una forma de anemia que causaba la muerte de quienes la padecían, por lo que se denominó a esa enfermedad anemia perniciosa; con el tiempo se descubrió que lo que realmente ocurre en esta afección es que un defecto genético en la producción de factor intrínseco, no permitía que se absorbiera dicha vitamina, causando la carencia. Ésta anemia es de tipo megaloblástica, es decir que son glóbulos rojos aumentados de tamaño, al igual que ocurre con la anemia por deficiencia de Ácido Fólico. Algunos síntomas típicos son: cansancio, somnolencia, palidez de piel y mucosas y aumento de la frecuencia cardíaca, entre otros. Es muy importante la supervisión de un profesional médico a fin de encontrar el causante de dicha anemia, que es mucho más grave que la anemia por sí sola.

También pueden presentarse alteraciones a nivel neurológico como hormigueos u entumecimientos en los miembros superiores o inferiores, situación que se conoce como parestesias y se debe a la mala conducción nerviosa. Se ha observado también pérdida o disminución de las funciones cognitivas como memoria, lenguaje,

En casos de carencia graves se indican suplementos medicamentosos o inyecciones intramusculares mensuales, ya que el hígado funciona como reservorio de la misma distribuyéndola a los tejidos cuando sea necesario. Si la carencia es leve o moderada, se intenta cubrir los requerimientos a través de los alimentos, la vía más sana y natural.